VENCIENDO AL VIH POR TODOS LOS FLANCOS

Dra Ma de la Paz Mireles Vieyra

IBB Raúl Martín Cruz M.

Profinvih@prodigy.net.mx

 

 

"Los avances terapéuticos logrados han resultado extraordinarios gracias a lo cual se ha logrado detener una epidemia mundial de gran magnitud y trascendencia"

El virus VIH no es cualquier virus , y aun si lo fuera, eliminarlo no resulta tan factible como sucede en el caso de una bacteria, la cual habitualmente puede sucumbir frente a diversos antibióticos sintéticos o naturales. En el caso de los virus el depender en forma absoluta del metabolismo celular condiciona que los mismos sean OBLIGADAMENTE INTRACELULARES y ello plantea una problemática diferente ya que, a diferencia de los organismos unicelulares como las bacterias o los protozoarios, los virus son partículas de ácidos nucleicos, es decir fracciones de ADN (DNA) o ARN.(RNA)

 

En el caso del VIH el problema se complica mas todavía porque esa partícula viral a diferencia de otras familias de virus no sólo está constituida por RNA sino que posee la capacidad de transformarse en el único otro ácido nucleico que existe sobre la tierra: el DNA, el cual es la base de la vida. Lo que significa que el VIH al ser parte del grupo de los llamados RETRO- VIRUS posee la capacidad de copiar el mensaje de su ARN ( o RNA) en una molécula de DNA construida en el interior de la célula infectada, utilizando las moléculas propias de la célula, y colocándola como parte constitutiva del ADN celular, por lo que la posibilidad terapéutica de atacar a un enemigo de tal magnitud y complejidad resulta verdaderamente difícil como lo demuestra el hecho de que a 30 años de su identificación no exista aún una cura ni una vacuna que pueda eliminarlo del todo.

 

A pesar de ello, los avances terapéuticos logrados han resultado extraordinarios gracias a lo cual se ha logrado detener una epidemia mundial de gran magnitud y trascendencia, lo que desde luego contradice de manera demostrable a quienes cuestionan la existencia del VIH o su naturaleza como agente causante del SIDA, dado qué, sin conocer el ciclo de vida del virus, su genética y la dinámica misma de la infección, no podría haberse logrado la recuperación y salvación de millones de vidas a nivel mundial 

 

PRIMEROS LOGROS

 

El primer logro se obtuvo en febrero de 1985 cuando varios investigadores en los Estados Unidos mostraron que un fármaco creado en 1964 con el objetivo de tratar la leucemia (1) resultaba útil para detener la replicación del VIH mediante el bloqueo de la enzima viral denominada reversa transcriptasa (RT) o transcriptasa inversa (2); 25 meses después, en marzo de 1987, el AZT fue puesto a la venta; sin embargo, este descubrimiento no resultaría suficiente y se requeriría de precisar paso a paso los diversos mecanismos mediante los cuales el virus interactúa con las células infectadas.

 

La incorporación terapéutica del primer antirretroviral, el AZT o zidovudina, al tratamiento de pacientes con SIDA en 1987 dió origen al primer grupo de antivirales denominado ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS (AN) todos los cuales inhiben la acción de la enzima transcriptasa inversa debido a que la estructura molecular de los antirretrovirales es muy similar a la de los compuestos celulares que la enzima requiere para producir una copia del virus en ADN, lo que provoca que la cadena se torne defectuosa e impide que el virus logre reproducirse.

 

Este primer logro permitió a los enfermos en los tempranos años de la epidemia (1981-1990) superar de alguna forma el ataque viral y alargar el periodo de vida , sin embargo la mejoría duraba poco tiempo, alrededor de 1 a 3 años y el paciente nuevamente recaía en el cuadro clínico complicado del SIDA.

 

De esa manera en esos años surgieron diversos antivirales del grupo AN de los cuales la gran mayoría continúan utilizándose en diversas partes del mundo con diversas restricciones.

 

Poco a poco la industria farmacéutica favoreció la unión de dos o tres de estos análogos para formar un solo compuesto y ello dio origen mas tarde a antivirales compuestos o formas simpli- ficadas de tratamiento ( se denomina así a la reducción en el número de pastillas que el enfer- mo debe tomar, un número que al inicio de la pandemia llegó a ser tan elevado como 25 al dia, pero paulatinamente el tratamiento se simplificó por la unión de varios antivirales en un solo comprimido).

 

En 1991, con la síntesis química de la Nevirapina, surgió un grupo nuevo de antirretrovirales (se denominan así a todos los medicamentos empleados en el ataque contra los virus de la subfamilia retrovirus que es a la cual pertenece el VIH ); se trataba ahora de emplear moléculas diseñadas para interaccionar directamente con la estructura proteica de la enzima viral RT y conseguir bloquear la misma de forma permanente, impidiendo así su acción y la multiplicación del virus (3). La nevirapina fue aprobada para su venta comercial en junio de 1996, siendo así el primer medicamento del grupo de antivirales ANÁLOGOS NO NUCLEÓSIDOS (ANN) disponible.

 

La existencia de los ANN favoreció mejorías mucho mas prolongadas, de tal manera que la entrada del virus a la célula se bloqueó de manera más exitosa con la acción conjunta de análogos nucleósidos y no nucleósidos. Un ejemplo de esta unión farmacológica es el Atripla, un medicamento antiretroviral que conjunta la acción de 3 antirretrovirales: el efavirenz -un ANN- con la del emtriva -un AN-, además de incluir la acción del tenofovir, un antirretroviral muy similar a los AN, pero que posee más átomos en su estructura, lo que le permite mayor resistencia y efectividad intracelular; el tenofovir fue aprobado para su venta en octubre del 2001, pasando a ser el primer antirretroviral—y hasta la fecha el único disponible comercialmente- del grupo de los análogos nucleótidos (ANt).

 

La acción conjunta de AN mas ANN ha dado excelentes resultados en cuanto años de acción y efectividad sin embargo para lograrlo debe tomarse en cuenta la carga viral reportada ya que cargas mayores a 6 logos ( 6 ceros ) al parecer difícilmente ceden ante esta combinación, siendo la rápida existencia de mutaciones resistentes ante un apego menor al 95% motivo por el cual cualquier suspensión del medicamento puede traer consecuencias Importantes. 

ANALOGOS NUCLEOSIDOS

(AN)

ZIDOVUDINA...AZT (1987) DIDANOSINA... DDI (1991 ) ZALCITABINA...DDC (1992 )

STAVUDINA...D4T (1994) LAMIVUDINA...3TC (1995)

ABACAVIR... ABC(1998 )

EMTRICITABINA...FTC (2003)

 

OTROS AN EN ESTUDIO:

Amdoxovir

Ampricitabina

 

FORMAS SIMPLIFICADAS DE AN:

 

COMBIVIR (AZT+3TC) (1997)

KIVEXA. (3TC+ABC) (2004)

TRUVADA. (FTC+TDF) (2004 )

 

TODOS ACTUANDO A NIVEL DE LA ENZIMA RT

(ingreso del virus) 

El tenofovir TDF(2001)

un análogo nucleótido (ANt) 

 

ANALOGOS NO

NUCLEOSIDOS

(ANN)

Nevirapina, diversos nombres

comerciales (1996)

Delavirdine...nombre comer-

cial Rescriptor (1997)

Efavirenz, nombre comercial

Sustiva / Stocrin (1998)

Etravirina, nombre comercial

Intelence (2008)

Rilpivirina, nombre comercial

Edurant (2011)

En estudio:

IDX889

Lersivirina 

 

Como parte de este bloqueo de entrada del virus a la célula se ha dado especial atención en los últimos años a la inhibición a nivel de los receptores celulares de quimiocinas CCR5 y CXCR4; estas proteínas permiten a los virus unirse a las células CD4+ debido a que la proteína viral gP120 interactúa con ellas para lograr la adhesión del virus, por lo tanto se han diseñado compuestos que impidan tal unión, como el Maraviroc (nombre comercial Selzentry/Celsentri) el único disponible actualmente a nivel comercial (2007), así como los medicamentos bajo desarrollo actualmente: Ibalizumab, PRO-140 y PF-232798. Este grupo se conoce como inhibidores de la entrada (IE). 

INHIBICION A NIVEL DE RECEPTORES

CELULARES CCR5 Y CXCR4 

Inhibidores de la fusión con las células: Son molécu- las que impiden la mezcla y fusión de la membrana de las células con el recubrimiento lipídico del virus VIH, evitando así la entrada de virus a la célula una vez que el virus ha logrado fijarse exteriormente a ella. La única autorizada para la venta, el Enfuvirtide (2003, nombre comercial Fuzeon) se une a la proteína viral gp41, impidiendo su participación en la formación del poro necesario para la entrada del virus.

En 1995 se comercializó el saquinavir, el primer antiretroviral con el que se logró una remi- sión importante del crecimiento viral, al impedir la replicación del mismo gracias al bloqueo en la producción del virus que, habiendo penetrado al interior celular e integrándose en el ADN nuclear, se activaba posteriormente. Su multiplicación requiere un proceso de cortes protéicos, realizados por la enzima viral denominada proteasa de asparagina, que permite el ensamblaje y la liberación de nuevas partículas virales, por lo que el desarrollo del primer inhibidor de esta enzima, realizado entre los años 1986-1990 por el grupo de Sally Redshaw de los laboratorios Roche (4), y autorizado para su venta en 1995, constituyó un importante avance de tratamiento, logrando remisiones en la multiplicación del virus realmente significativas; y tanto que a partir de 1996 el VIH a nivel mundial adquiere otra cara , el SIDA pasa a constituirse en un episodio controlable y con remisiones efectivas lo cual significo el cambio de un padecimiento mortal a un problema crónico con pronóstico favorable a corto y largo plazo. 

Inhibición de la entrada Enzima RT

Replicación del virus inhibida a nIvel de la proteasa.

INHIBICION DE LA ENZIMA PROTEASA.

1995

 

SAQUINAVIR (1995) RITONAVIR (1996)

INDINAVIR (1996)

NELFINAVIR (1997) AMPRENAVIR ( 1999)

LOPINAVIR (2000) ATAZANAVIR (2003) TIPRANAVIR (2005) DARUNAVIR (2006)

 

EN ESTUDIO

CTP-518

SPI-256 

Poco después, los avances logrados en la terapéutica contra el VIH permitieron el bloqueo de una enzima más, ahora a nivel del núcleo de la célula, la Integrasa viral, impidiéndose con ello que el ARN del virus VIH convertido en ADN viral pudiera incorporarse al DNA de la célula del huésped y de esa manera perpetuar su multiplicación.

 

En la actualidad existen tres inhibidores de la integrasa disponibles comercialmente: el isentress (2007, nombre comercial Raltegravir), el elvitegravir (2012, nombre comercial Quad, comprimido que además contiene tenofovir, emtricitabina y un potenciador denominado co- bicistat) y el dolutegravir (2013, nombre comercial Tivicay). 

Otros inhibidores de la integrasa (II)

en estudio son :

 

MK-2048

 

GSK1348572                                         

GSK1265744 

BLOQUEO REVERSA TRANS-

CRIPTASA , CCRS Y CXCR4.

BLOQUEO DE LA INTEGRASA

BLOQUEO PROTEASA

De acuerdo a lo señalado en este momento por lo tanto , el Virus VIH ha sido exitosamente contenido en cada uno de sus puntos de ataque y replicación a nivel de las células agredidas. 

AL INGRESO

Bloqueando la enzima RT Así como actuando en la acción de los receptores de quimiocinas CCR5 y CXCR4 y en la fusión celular.

Bloqueando la incorporación del DNA

viral al DNA celular impidiendo con ello la presencia de virus en estadio latente o provirus lo cual se logra bloqueando la enzima INTEGRASA.

Inhibiendo la replicación de mas virus VIH al bloquear la acción de la enzima PROTEASA CON LO CUAL SE EVITA EL ENSAMBLAJE DEL VIRUS incapacitando a los mismos para su replicación e invasión a mas células. 

LO ANTERIOR HA PERMITIDO LA INCORPORACION Y ACCION DE LOS SIGUIENTES ANTIVIRALES Y EL

ESTUDIO DE MUCHOS MAS QUE ESTAN PENDIENTES DE SU APROBACION. 

AZT

ddC

ddI

3TC

d4t

Abacavir

Combivir

Truvada.

 

Rescriptor Nevirapine

Efavirenz 

INHIBICION DE LA ENTRADA A NIVEL DE LA ENZIMA REVERSA TRANSCRIPTASA Y ADEMAS BLOQUEANDO RECEPTORES TIPO CCR5 Y CXCR4 

INHIBICION DE LA ENZIMA

INTEGRASA

RALTEGRAVIR 

INHIBICION DE LA ENZIMA PROTEASA

 

RITONAVIR

FORTOVASE

INDINAVIR

FOSAMPRENAVIR

NELFINAVIR

LOPINAVIR

ATAZANAVIR

DARUNAVIR 

INHIBICION DE LA FUSION

A LA CELULA

 

FUSEON O T20 

CONCLUSION:

 

Es cierto que la infección VIH no puede, hasta la fecha, ser curada pero lo logrado hasta ahora resulta extraordinario y tanto, que ha permitido a millones de personas en el mundo continuar con su vida y la misma no es una "pobre vida" o una vida con una baja calidad, NO. Se trata de la recuperación prácticamente "ad integrum" es decir a las mismas condiciones que muchos y muchas de los afectados tenían antes de ser agredidos por el VIH, persistiendo en estas excelentes condiciones de vida y de funcionamiento de todos sus órganos durante años, hasta ahora más de 20 años que es el control que muchos de ellos han logrado hasta la actualidad pero que sin duda pueden incrementar en el futuro.

 

Desde luego es posible que el virus VIH pueda haber alterado algo permanentemente en el organismo o en la respuesta inmunitaria durante este tiempo, sin embargo hasta el día de hoy no parece haberse identificado con precisión este posible daño y es posible que de existir pudiera desaparecer en el momento que el VIH sea eliminado o bien que a pesar de que el virus ya no esté, alguna secuela o consecuencia pudiera no ser del todo solucionada. Ante ello solo el tiempo podrá dar respuestas exactas, pero lo que resulta una realidad es que la muerte no es ya el escenario obligado para esta infección, máxime cuando día con día surgen nuevas opciones terapéuticas que si bien parecen no superar lo ya logrado si pueden coadyuvar a mejorar los resultados obtenidos y los cuales se expresan en mejor calidad de vida, menos toma de medicamentos, más persistencia del efecto y menos complicaciones.

 

Administrar o tomar los antivirales sin embargo no representa el punto esencial de la atención médica, no se trata solamente de recetar medicamentos, sino de valorar cuales deben entrar, en que momento y para cada paciente, considerando su edad, sus condiciones de vida, su entorno y su disciplina misma.

 

No se trata de recetar los antivirales de moda o los mas sencillos en su toma, sino de evaluar diversas condiciones para efectuar la elección correcta y con ello asegurar un control adecuado.

 

Y ello difícilmente puede llevarse a cabo si en un país se condiciona a nivel institucional cuáles antirretrovirales deben estar o no disponibles, dado que todos tienen indicaciones y recomendaciones así como restricciones que deben ser tomadas en cuenta en relación a cada caso en particular.

 

Mas aún, la administración de un esquema y su interrupción por carencia de uno o dos o todos los antirretrovirales representa un grave riesgo si no inmediato si mediato para el enfermo y muchas veces el mismo carece de la información necesaria para valorar esto y el nivel institucional apoyado en ello puede generar suspensiones o tardanzas en la entrega de medicamentos que más tarde repercutirán seriamente a nivel colectivo en la evolución y pronóstico de los enfermos.

 

Por otra parte resulta innegable que estos medicamentos como en general todos, no pueden ni deberían ser objeto de usura y que si bien la investigación y su producción representan un costo elevado , el mismo no justifica el encarecimiento de los mismos a costa de precios inalcanzables para la mayoría de la población.

 

Por otra parte países diversos han demostrado que el tratamiento puede ser de bajo costo introduciendo al mercado los genéricos con alta calidad y semejante actividad, pero intereses relacionados con su comercialización y sobre todo con la red de corrupción que des- afortunadamente en nuestro mundo se ha apropiado de todos los eventos significativos a nivel poblacional por el consumo masivo y lo que ello representa monetariamente, impide que países como el nuestro disponga de mayores expectativas en cuanto la incorporación de mas antivirales genéricos, lo cual beneficiaría enormemente a la población de escasos y medianos recursos, pero lo cual no evitaría problemas en la cobertura y la accesibilidad permantente de toda la población incluyendo en especial la rural y marginada, a menos que el gobierno tomara cartas en el asunto estableciendo un sistema de supervisión estricto a todos los niveles.

 

En cuanto al paciente, el mismo debe entender que la recuperación no es gratuita, implica ser constante en una nueva disciplina de vida, en donde el apego a los medicamentos representa una base fundamental para lograr el éxito, pero ello tampoco lo es todo.

 

Si el paciente no logra alterar los riesgos que su conducta en general pueda tener y sexualmente en lo particular pueda correr, el éxito puede ser relativo. Y ello de ninguna manera implica el cambio de preferencia sexual pero sí el ejercer la misma de otra manera , es decir de una forma en que no sea dañina ni corporal ni emocionalmente para la persona, lo que implica de una u otra forma: la selección de pareja, el evitar la promiscuidad, emplear el condón en la exposición anal, vaginal y oral, abandonar el alcohol y las drogas y finalmente encontrar nuevas formas de vida y de desarrollo emocional y personal .

 

Es posible que algunas personas señalen que en Europa, y otros lugares el no uso del condón esta siendo una modalidad cada día mayor , la respuesta seria sí es cierto, pero también la sobrevivencia ha llegado a ser mas corta, las recaídas frecuentes y las complicaciones por el abuso de alcohol y otras adicciones han ido en aumento; no se trata de falsas perspectivas se trata simplemente de valorar hasta qué punto puede ser conveniente seguir recomendaciones que posiblemente en un entorno cultural , ambiental y asistencial pueden tener validez pero en otro diferente no .

 

Acceder a los antivirales y administrarlos no es algo simple ni rutinario, conlleva una gran res- ponsabilidad primero por parte del profesional que lo realiza para no restarle en un futuro al enfermo opciones de tratamiento al iniciar la atención prescribiendo medicamentos que no proceden en ese momento, siguiendo machotes que posiblemente tengan muchos aciertos pero que deben ser ajustados a cada caso en particular .

Los antirretrovirales tienen igualmente indicaciones y tiempos para ser administrados , y demandan la evaluación del paciente, sus condiciones de afectación general , su carga viral, el daño celular, su posible apego, sus condiciones emocionales y ambientales, su economía y todo su entorno cultural y social porque no es generando una receta como se pueden atender la mayoría de las enfermedades sino analizando las condiciones del afectado y su entorno global y particular, como puede la medicina realmente cumplir su cometido, dado que no se trata de un enfermo, sino de una persona a quien se dirige nuestra acción y ello incluye un grupo social ,una comunidad y un ambiente en donde la misma está inserta.

Todo lo cual determina el éxito de una atención.

La complejidad del VIH es suficiente para condicionar hasta ahora un éxito parcial en el trata- miento, pero la complejidad de quien resulta afectado y su entorno dificulta mas todavía el éxito de cualquier terapéutica, por ello demanda una acción conjunta en donde los esfuerzos del profesional, del afectado, la familia y la sociedad , así como el gobierno y sus instituciones en pleno deben estar implícitos de manera permanente. y efectiva, porque este no es un problema de un individuo o de un comportamiento, es un problema de la sociedad entera, de sus gobiernos, del ejercicio del poder, su marco ideológico, la escasa protección a las comunidades y al que menos tiene, así como del abuso y la corrupción a diversos niveles no sólo en cuestión de atención asistencial sino de publicidad, comercio desmedido, explotación de personas , encarecimiento de la vida diaria, etc., etc.

 

La infección VIH destapa las carencias y debilidades de las sociedades a nivel mundial , su deterioro humano paralelo a su hipocresía y la explotación permanente del ser humano por el ser humano a todos los niveles de una manera inmisericorde y repetitiva. 

REFERENCIAS.

 

1. Horwitz, J.P, Chua J. y Noel M. 1964. Nucleosides. V. The monomesylates of 1-(2'-deoxy- b-

Dlyxofuranosyl)thymidine. J. Org. Chem. 29: 2076-2078

 

2.Mitsuya H, Weinhold KJ, Furman PA, St Clair MH, Lehrman SN, et al. 1985. 3´-Azido-3´-

deoxythymidine (BW A509U): an antiviral agent that inhibits the infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphadenopathy-associated virus in vitro. Proc. Natl. Acad. Sci. USA

82:7096-7100 Disponible en: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC391317/

 

3. Hargrave, K. D.; Proudfoot, J. R.; Grozinger, K. G.; Cullen, E.; Kapadia, S. R. et al. Novel nonnucleoside inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase. 1. Tricyclic pyridobenzo- and dipyridodiazepinones. J. Med. Chem., 1991, 34, 2231-2241.

 

4. Redshaw, S.; Roberts N. A.; Thomas, G. J. 2000 The Road to Fortovase. A History of Saquinavir, the

First Human Immunodeficiency Virus Protease Inhibitor. Handbook of Experimental Pharmacology

140:3-21. 

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